Dlhodobý efekt liečby hypercholesterolémie inhibítorom PCSK9  v sekundárnej prevencii

MUDr. Mariana Dvorožňáková, PhD., MPH
I.Kardiologická klinika, VÚSCH Košice

Abstrakt

Kazuistika popisuje 73-ročnú pacientku s dyslipidémiou, s ischemickou chorobou srdca, s dvojcievnym koronárnym postihnutím myokardu, ktorá užívala maximálnu dávku hypolipidemickej liečby atorvastatín 80 mg/deň a ezetimib 10 mg/deň, avšak pri tejto liečbe nedosahovala cieľové hodnoty cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C), a preto jej bol do liečby pridaný inhibítor PCSK9 alirokumab. Po pridaní alirokumabu bolo zaznamenané výrazné zníženie LDL-C, výborná tolerancia liečby, pri bezproblémovej aplikácii a dobrej spolupráci s pacientkou.

Úvod

Lipoproteínový cholesterol s nízkou hustotou (LDL-C) má ústrednú úlohu v patogenéze aterosklerózy a aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia (ASCVD). Existuje nezávislá lineárna pozitívna súvislosť medzi rizikom LDL-C a ASCVD, ktorá siaha až po nízke hladiny LDL-C.¹ Statíny sú základným kameňom hypolipidemickej liečby, pričom znížená hladina LDL-C vedie ku zníženiu rizika ASCVD. Niektorí pacienti nemôžu dosiahnuť ciele liečby ani po maximálnych dávkach statínov a dodržiavaní životosprávy alebo netolerujú režimy s vysokými dávkami, ako to odporúčajú usmernenia podľa rizikového profilu pacientov. V situáciách, keď je pacient na maximálnej alebo maximálne tolerovanej dávke statínu a nemôže dosiahnuť ciele liečby, môže mať úžitok z ďalšej látky na zníženie LDL-C. Inhibítor absorpcie cholesterolu ezetimib je jedným z nestatínových liečiv, ktoré dodatočne znižuje riziko ASCVD, ak sa pridá k statínu, čo vedie k zníženiu LDL-C o približne 20 %.²

Potenciálny prínos pridania ďalšieho hypolipidemika – t. j. ezetimibu – k liečbe statínmi na prevenciu a zníženie rizika KVO bol potvrdený v niekoľkých klinických štúdiách. Vplyv duálnej stratégie znižovania lipidov ezetimibom s atorvastatínom na regresiu koronárnych plakov u pacientov s perkutánnou koronárnou intervenciou sledovala multicentrická randomizovaná kontrolovaná štúdia PRECISE-IVUS. Kombinovaná liečba viedla k nižším hladinám LDL-C ako pri monoterapii atorvastatínom (1,6 mmol/l oproti 1,9 mmol/l; p < 0,001) a zároveň bola pozorovaná regresia koronárneho plaku u významne vyššieho percenta pacientov (78 oproti 58 %; p = 0,004).³

Analýza podskupiny diabetikov v štúdii IMPROVE-IT poskytla výsledky u 4 933 (27 %) pacientov s diabetom, jednej z vopred špecifikovaných podskupín v štúdii. V tejto podskupine pacientov znížilo pridanie ezetimibu k liečbe statínmi LDL-C po 1 roku o 1,1 mmol/l v porovnaní s 0,6 mmol/l pri monoterapii statínom. Diabetickí pacienti s ezetimibom pridaným k liečbe statínmi mali 14 % zníženie relatívneho rizika alebo 5,5 % absolútne zníženie v porovnaní s 2 % znížením absolútneho rizika u nediabetikov. Najvýraznejšie zníženia boli pozorované v súvislosti s ischemickou cievnou mozgovou príhodou (39 %), infarktom myokardu (IM) (24 %) a kombináciou úmrtí z kardiovaskulárnych (KV) príčin, IM alebo mŕtvice (20 %). Tieto KV účinky pridania ezetimibu k liečbe statínmi sú výsledkom výraznejšieho zníženia LDL-C (priemer 0,5 oproti 1,4 mmol/l pri monoterapii simvastatínom). Táto analýza podštúdie preukázala nadradenosť pridania ezetimibu k liečbe statínmi v prevencii KV u vysokorizikovej diabetickej podskupiny pacientov.⁴

Výhody používania kombinovaných terapií na zníženie lipidov sú viaceré. Využívajú synergický účinok liekov pôsobiacich na rôzne body metabolizmu LDL: na perorálnu liečbu, syntézu a absorpciu cholesterolu a pri použití PCSK9i na recykláciu LDL receptora. Bezprostredným dôsledkom je dosiahnutie podobnej účinnosti na zníženie LDL-C pri použití nižších dávok, a tým zníženie vedľajších účinkov, ako sú svalové symptómy, ktoré sú bežnejšie pri vyšších dávkach statínov. Vyššia znášanlivosť vedie k vyššej compliance pacienta, ktorú možno ďalej posilniť použitím dostupných fixných kombinácií.

Osobná anamnéza

Ide o prípad 73-ročnej pacientky s anamnézou familiárnej hypercholesterolémie, ktorá bola sledovaná v primárnej starostlivosti a liečená atorvastatínom 40 mg denne. Jej zdravotná anamnéza zahŕňa aj diabetes mellitus 2. typu sedemročného vývoja (pri liečbe metformínom + sitagliptínom (50/1000 mg à 12 h), dobre kontrolovaný.

Rodinná anamnéza

Z rodinnej anamnézy bolo známe, že jej otec zomrel vo veku 70 rokov na akútny infarkt myokardu, má 56-ročného brata s dyslipidémiou neznámeho pôvodu a akútnym koronárnym syndrómom. Sestra vo veku 62 rokov prekonala náhlu cievnu mozgovú príhodu. Bolo to v roku 2020.

Popis samotného prípadu

V októbri 2018 po infarkte myokardu bola pacientke vykonaná perkutánna koronárna intervencia (PCI). V tom čase fyzikálne vyšetrenie odhalilo arcus senilis, obezitu I. stupňa: hmotnosť 103 kg pri výške 181 cm (BMI 31,44 kg/m2) a krvný tlak 130/80 mm Hg.

Vo východiskovej analýze pred začatím liečby na zníženie cholesterolu atorvastatínom mala hodnoty lipidového profilu: celkový cholesterol 9,17 mmol/l, triglyceridy 1,42 mmol/l, HDL-cholesterol 1,62 mmol/l  a LDL-cholesterol 6,47 mmol/l.

Spočiatku sa pridal ezetimib 10 mg denne. Dávka atorvastatínu sa nezvýšila.

Pred nasledujúcou návštevou sa však u pacientky objavila epizóda akútneho infarktu myokardu. To predstavovalo problém pacientky v sekundárnej prevencii s potrebou výraznej redukcie LDL-cholesterolu pre dosiahnutie terapeutických cieľov. Dávka atorvastatínu sa po akútnej príhode zvýšila na 80 mg/deň. Pri tejto terapii si pacientka udržala hodnoty celkového cholesterolu 5,9 mmol/l a LDL-cholesterolu 4,15 mmol/l.

V roku 2020 bol do liečby na zníženie cholesterolu pridaný inhibítor PCSK9 alirokumab 150 mg každé dva týždne. Hodnoty LDL-cholesterolu sa touto liečbou znížili a o 3 mesiace neskôr dosiahli hodnotu 1,55 mmol/l.

Pacientka pokračovala v liečbe: alirokumabom 150 mg každé dva týždne, atorvastatínom 80 mg/deň, ezetimibom 10 mg/deň.

Počas nasledujúcich dvoch rokov boli nízke hodnoty LDL-cholesterolu udržiavané v rámci požadovaných terapeutických cieľov pre pacientku s celkovými hladinami cholesterolu 1,9 mmol/l a LDL-cholesterolu 0,45 mmol/l.

Pacientka je klinicky vo veľmi dobrom stave, bez nežiaducich reakcií na liečbu a bez nových kardiovaskulárnych príhod. S liečbou je veľmi spokojná a má lepšiu kvalitu života. Zvyšné kardiovaskulárne rizikové faktory sú tiež dobre kontrolované, krvný tlak je v medziach normy. Došlo k redukcii hmotnosti, BMI je t. č. 28 kg/m².

Tab. 1.: Lipidogram pacientky v priebehu 5 rokov (údaje v mmol/l)

V súčasnosti (november 2023) je celkový cholesterol 2,28 mmol/l a LDL-cholesterol 0,50 mmol/l. Pacientka naďalej spolupracuje, nebola nutná hospitalizácia, nemala výskyt novej kardiovaskulárnej príhody. Pacientka pokračuje v liečbe inhibítorom PCSK9 alirokumabom, toho času v dávke 300 mg 1 x za 28 dní. Výborne toleruje liečbu a nemá výskyt nežiaducich účinkov. Celkovo u pacientky došlo pri trojkombinácii hypolipidemickej liečby k poklesu hladiny LDL-cholesterolu o 88 %.

Diskusia

Inhibítory PCSK9 (proproteín-konvertázy subtilizín/kexín typ 9), proteínu, ktorý zodpovedá za degradáciu receptorov pre LDL-partikuly na povrchu v pečeni (hepatocytu), predstavujú dnes efektívnu možnosť zníženia hladín LDL-C. Dnes vieme, že kľúčové faktory pre metabolizmus cholesterolu sú: LDL-receptory, HMG-CoA reduktáza, apolipoproteín E, ABCG8, sortilín 1 a uvedená PCSK9. Veľké pokroky boli dosiahnuté na poli genetiky. Humánne monoklonálne protilátky preukázali svoju účinnosť a bezpečnosť vo viacerých klinických štúdiách. Biologická liečba dokáže znížiť stále veľmi vysoké reziduálne kardiovaskulárne riziko. Významné boli výsledky zo štúdií OSLER 1 a 2, ktoré klinicky skúšali inhibítor PCSK9 evolokumab, ODYSSEY LONG TERM, ktorá klinicky skúšala alirokumab. Oba preparáty dokázali významne znížiť hladiny LDL-C o 50–60 % a rizikového lipoproteínu Lp(a) o 25 – 30 %. Veľmi významným odkazom je, že uvedená liečba je účinná a bezpečná.

Kým liečba statínmi, zvlášť vo vysokých dávkach zvyšuje riziko vzniku nového diabetes mellitus, liečba inhibítormi PCSK9 toto riziko neprináša a ani nezhoršuje celkový metabolický (glykemický) profil u pacienta.⁵

Výsledky štúdie Odyssey poskytli údaje v populácii pacientov s akútnym koronárnym syndrómom. Pacienti boli liečení alirokumabom 75 mg každý druhý týždeň s titrovaním na 150 mg na dosiahnutie LDL medzi 50 a 25 mg/dl, počet príhod sa za 2,8 roka liečby znížil o 15 %. Bol zaznamenaný trend k nižšej srdcovej a kardiovaskulárnej mortalite a signifikantnému zníženiu celkovej mortality (nominálne p < 0,026). Z oboch štúdií bolo možné identifikovať podskupiny pacientov, ktoré najviac profitovali z týchto terapií. Pacienti s LDL nad 100 mg/dl v Odyssey alebo s nedávnym, rekurentným alebo multicievnym aterosklerotickým ochorením a pacienti s ochorením periférnych artérií v štúdii Fourier dosiahli väčší prospech z liečby.⁶

Údaje Euroaspire V poukázali na to, že menej ako 1 z 3 pacientov s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom dosiahol cieľové hladiny LDL-C a možno ľahko predpokladať, že tento podiel sa s novými usmerneniami zníži.⁷

Usmernenia od Scientific Societies odporúčajú predpisovať statíny až do najvyššej tolerovanej dávky a až potom zvážiť pridanie nestatínovej LLT. Na základe vyššie uvedených dôkazov tvrdíme, že používame „vysokointenzívnu terapiu na zníženie lipidov“ prispôsobenú potrebám našich pacientov berúc do úvahy kardiovaskulárne riziko, komorbidity, toleranciu liekov a farmakologickú účinnosť potrebnú na dosiahnutie cieľa. U pacientov s vysokým a veľmi vysokým rizikom sa odporúča zníženie LDL-C aspoň o 50 %. Vzhľadom na to, že monoterapia statínmi vysokej intenzity poskytuje sotva 50 % zníženie LDL-C, je jej použitie nedostatočné.

Pridanie inhibítora PCSK9 a ezetimibu k liečbe statínmi ďalej znížilo hladinu LDL-C, TC a TG, nie však HDL-C. V štúdiách IMPROVE-IT, ODYSSEY LONG TERM a FOURIER sa ukázalo, že postupné znižovanie LDL-C pomocou ezetimibu, alirokumabu a evolokumabu zlepšuje kardiovaskulárne výsledky. Klinický prínos liečby na zníženie LDL-C sa preukázal aj u pacientov vo veku 75 rokov a starších. Štúdia Lipid Rich Plaque (LRP) navyše ukázala, že lipidové pláty nevinných lézií sú spojené s následnými závažnými nežiaducimi koronárnymi príhodami u pacientov so známym ochorením koronárnych artérií. Preto je potrebné zvážiť prísnu kontrolu výskytu plátov a hladiny LDL-C pridaním inhibítorov PCSK9 a ezetimibu na začatie rýchlej a účinnej modifikácie plátu.⁸

Záver

Na záver možno konštatovať, že pridanie inhibítoru PCSK9 k liečbe statínmi s ezetimibom môže ďalej znižovať výskyt aterosklerotických plátov a hladiny lipidov.

Literatúra

1. Soran H, Dent R, Durrington P. Evidence-based goals in LDL-C reduction. Clin Res Cardiol. 2017;106:237–248. doi: 10.1007/s00392-016-1069-7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
2. Robinson JG. Nonstatins and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors: role in non-familial hypercholesterolemia. Prog Cardiovasc Dis. 2016;59(2):165–171. doi: 10.1016/j.pcad.2016.07.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
3. Tsujita K, Sugiyama S, Sumida H, et al. PRECISE–IVUS Investigators. Impact of dual lipid-lowering strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention: the multicenter randomized controlled PRECISE-IVUS trial. J Am Coll Cardiol. 2015;66(5):495–507. doi: 10.1016/j.jacc.2015.05.065. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
4. Robert P Giugliano 1, Christopher P Cannon 2, Michael A Blazing 3, at al. Benefit of Adding Ezetimibe to Statin Therapy on Cardiovascular Outcomes and Safety in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus: Results From IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) Circulation. 2018 Apr 10;137(15):1571-1582. doi: .1161/CIRCULATIONAHA.117.030950. Epub 2017 Dec 20.
5. Fábryová Ľ. Farmakologický manažment diabetickej dyslipidémie. Forum Diabetol 2017: 6(3): 155–163.
6. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2018;379:2097–2107. doi: 10.1056/NEJMoa1801174. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
7. De Backer G, Jankowski P, Kotseva K, Mirrakhimov E, Reiner Ž, Rydén L, EUROASPIRE V collaborators et al. Management of dyslipidaemia in patients with coronary heart disease: results from the ESC-EORP Euroaspire V survey in 27 countries. Atherosclerosis. 2019;285:135–146. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2019.03.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
8. Waksman R, Di Mario C, Torguson R, et al.. Identification of patients and plaques vulnerable to future coronary events with near-infrared spectroscopy intravascular ultrasound imaging: a prospective, cohort study. Lancet. 2019;394:1629–37. [PubMed] [Google Scholar]

Kazuistika je prípadom z reálnej klinickej praxe. Odpoveď na liečbu sa môže u konkrétneho pacienta líšiť.