Alternatíva perorálnej hypolipidemickej liečby u pacienta
s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom

MUDr. Kálmán Kertész
Kardiologická ambulancia KARDIOCENTRUM NITRA

Abstrakt

V kazuistike uvádzame prípad 59-ročného pacienta s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom po prekonaní NSTEMI a s významným trojcievnym koronárnym postihnutím s potrebou perkutánnej koronárnej intervencie (PCI) všetkých troch magistrálnych koronárnych tepien. Po určitom čase sa u pacienta objavili významné nežiaduce vedľajšie účinky statínovej liečby. Liečba PCSK-9 inhibítorom, alirokumabom sa preukázala ako účinná a bezpečná alternatíva v kontrole a znížení kardiovaskulárneho rizika.

V súčasnosti existujú presvedčivé dôkazy na zníženie rizika kardiovaskulárnej morbidity a mortality znížením hladiny LDL-C (lipoproteín s nízkou hustotou). Statíny predstavujú skupinu liekov, ktoré sa najčastejšie predpisujú na zníženie cholesterolu. Napriek ich širokému použitiu však prerušenie liečby a nonadherencia zostáva hlavným problémom v primárnej aj sekundárnej prevencii aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia (ASKVO). Hlavným dôvodom prerušenia statínovej liečby je vývoj svalových symptómov spojených so statínom (SAMSs), ale existuje aj celý rad iných statínmi indukovaných vedľajších účinkov: novozistený DM 2. typu, neurologické a neurokognitívne účinky, hepatotoxicita, renálna toxicita a ďalšie. Mechanizmy vzniku vedľajších účinkov neboli úplne objasnené, preto je dôležité včas identifikovať pacientov, ktorí majú zvýšené riziko vzniku vedľajších účinkov a poskytnúť im alternatívne liečebné stratégie.

Podľa odporúčaní European Society of Cardiology (ESC) a European Atherosclerosis Society (EAS) z roku 2019 môže vysoko intenzívna liečba statínmi v monoterapii viesť k zníženiu LDL-C v priemere okolo 50 % a v kombinácii s ezetimibom okolo 65 %, liečba PCSK-9 inhibítorom na báze monoklonálnej porotilátky v monoterapii v priemere okolo 60 %, v kombinácii s vysoko intenzívnou liečbou statínmi v priemere okolo 75 % a v trojkombinácii s vysoko intenzívnou liečbou statínmi a ezetimibom okolo 85 %.

V súčasnosti neexistuje žiadna všeobecne akceptovaná definícia toxicity/intolerancie statínov. Prevalencia statínovej intolerancie je tiež široko diskutovanou témou. Observačné štúdie naznačujú, že sa vyskytuje u 10 % až 15 % pacientov, podľa klinických údajov až u 30 %. V randomizovaných kontrolovaných štúdiách sa predpokladá, že incidencia je 1,5 % až 5 % pacientov, aj keď sa to považuje za podhodnotené, pretože väčšina štúdií vylučuje pacientov s anamnézou intolerancie statínov.

Myotoxicita je najrozšírenejšou a najdôležitejšou nežiaducou udalosťou, predstavuje až 72 % všetkých nežiaducich účinkov statínov. Môže sa prejavovať ako myalgia, myopatia, myozitída s eleváciou CK (kreatinínkináza) alebo v najzávažnejšom prípade ako rabdomyolýza. Zvyčajne sa manifestuje ako symetrická (bilaterálna) bolesť/postihnutie veľkých proximálnych svalov, najmä dolných končatín. Príznaky sa môžu objaviť v pokoji alebo krátko po cvičení, zvyčajne do 1 mesiaca od započatia liečby alebo po uptitrácii dávky.

Asymptomatické zvýšenie aktivity pečeňových enzýmov so zvýšenou aktivitou aminotransferáz > 3-násobok ULN (horná hranica normy) je častým vedľajším účinkom, ktorý za normálnych okolností ustúpi znížením dávky a nie je spojený s histopatologickými zmenami alebo toxicitou pečene pri absencii zvýšeného bilirubínu. Pri kombinácii so zvýšeným bilirubínom je potrebné vysadenie statínov a sledovanie funkcie pečene. Aktuálne dôkazy naznačujú, že liečba statínmi je bezpečná u pacientov s nealkoholickým stukovatením pečene (NAFLD) a môže poskytnúť účinnejšiu liečbu vírusovej hepatitídy a znížiť riziko cirhózy a hepatocelulárneho karcinómu.

U pacientov s predchádzajúcim akútnym infarktom myokardu je riziko úmrtnosti významne zvýšené v prípade nízkej adherencie k liečbe v porovnaní s užívateľmi s vysokou adherenciou (24 % vs 16 %). Retrospektívne analýzy preukázali, že intolerancia statínov bola tiež spojená s 36 % zvýšením rizika rekurencie infarktu myokardu a 43 % nárastu ischemických koronárnych príhod. Metaanalýza štúdií so statínmi v sekundárnej prevencii odhalila vysokú variabilitu v znižovaní hladín lipoproteínov. Tí, ktorí dosiahli veľmi nízke hladiny LDL-C, mali významne nižšie riziko KVS príhod ako tí, ktorí dosiahli len mierne znížené hladiny LDL-C.

Dôležitou súčasťou v nestatínovej liečbe dyslipidémie a znížení kardiovaskulárnej morbidity a mortality sú PCSK-9 inhibítory na báze monoklonálnej protilátky. Ich výhodami je výrazné zníženie hladiny LDL-C, dobrá tolerabilita a menej časté dávkovanie. Avšak vyššia cena ich aktuálne obmedzuje na použitie u vysokorizikových pacientov, ktorí nedosiahnu odporúčané cieľové hodnoty LDL-C pri maximálne tolerovanej dávke statínu a ezetimibu.

Osobná anamnéza

Aktuálne 59-ročný hypertonik, v čase manifestácie aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia aktívny fajčiar s obezitou a s pozitívnou rodinnou anamnézou KVS ochorení.

Popis kazuistiky

V 1/2021 prekonal infarkt myokardu bez ST elevácií (NSTEMI) v oblasti spodnej steny. Selektívna koronarografia odhalila trojcievne koronárne postihnutie. V prvom sedení bola ošetrená príčinná lézia pravej koronárnej tepny (ACD) s implantáciou jedného liekového stentu (DES). Súčasne zistenou diagnózou bola zmiešaná dyslipidémia. Vzhľadom na prekonaný infarkt myokardu iniciálne indikovaná vysoko dávková liečba atorvastatínom, 80 mg 1 x denne.

Pred plánovanou intervenčnou liečbou (PCI) reziduálnych stenóz RIA a RCX v 4/2021 laboratórne odbery preukázali celkom dobrú účinnosť statínovej liečby s takmer dosiahnutou cieľovou hladinou LDL-C a nesignifikantné zvýšenie aktivity ALT a hladinu CK.

V 4/2021 bola vykonaná PCI reziduálnych lézii RIA a RCX s implantáciou po jednom DES. Nasledujúca laboratórna kontrola stále preukázala dobrú účinnosť solo statínovej liečby.

Kontrola v 5/2023 preukázala už horšiu kontrolu dyslipidémie aj progresiu elevácie hepatálnych a svalových enzýmov. Dôvodom bola nonadherencia k liečbe, časté vysadzovanie liečby pacientom pre bolesti svalov a kĺbov dolných končatín. Zhoršenie kvality života pacienta viedlo k redukcii pohybovej aktivity a nárastu hmotnosti o 14 kg, čo bol ďalší významný kardiovaskulárny rizikový faktor.

Podľa aktuálnych odporúčaní pre liečbu dyslipidémií ESC z 2019 sme zmenili statín, podávali ho v redukovanej dávke a pridali do liečby ezetimib. Pacient užíval ďalších 6 mesiacov fixnú kombináciu rosuvastatínu 20 mg + ezetimibu 10 mg.

Efekt uvedenej liečby sa ukázal ako uspokojivý, avšak nepriaznivé výsledky na strane bezpečnosti a tolerancie nás nútili prerušiť liečbu.

Podľa výsledku kontrolných laboratórnych odberov o 8 týždňov sme s veľkou pravdepodobnosťou predpokladali liekmi indikovanú hepatopatiu a konštatovali signifikantné zhoršenie lipidogramu aj napriek redukcii hmotnosti o 9 kg.

Vzhľadom na uvedené skutočnosti u pacienta s veľmi vysokým KVS rizikom sme poslali žiadosť o schválenie liečby inhibítorom PCSK-9, alirokumab v dávke 300 mg s. c. 1 x à 4 týždne. Liečbu zdravotná poisťovňa schválila.

Tab. 1: Prehľad laboratórnych výsledkov pacienta v priebehu 36 mesiacov

Už úvodné tri dávky preukázali veľmi dobrú efektivitu liečby, zároveň sme boli spokojní s toleranciou a bezpečnosťou liečby, pretože sme evidovali pokračujúci klesajúci trend aktivity transamináz a CK. Pacient udáva ústup myalgií a artralgií, darí sa mu ďalej chudnúť a má výrazne lepšiu kvalitu života.

V 4/2024 bola schválená aj žiadosť o pokračovanie v liečbe PCSK-9 inhibítorom, alirokumabom.

Graf 1: Demonštrujeme postupný nárast LDL-C a celkového cholesterolu počas postupne stúpajúcej intolerancie statínov až k vzniku hepatopatie a nato významnú redukciu celkového a LDL-cholesterolu po nasadení alirokumabu

Diskusia

Hoci skutočná prevalencia statínovej intolerancie je stále diskutabilná, prerušenie a non-adherencia statínovej liečby zostáva významným a pretrvávajúcim klinickým problémom. Včasnú identifikáciu stavu limituje nedostatok jasných definícii a biomarkerov. Okrem potenciálnych biomarkerov identifikujúcich buď riziko vzniku nežiaducich účinkov alebo potvrdzujúcich ich prítomnosť existuje naliehavá potreba alternatívnych liečebných stratégií pre ľudí, ktorí naďalej nemôžu užívať statíny. Inhibítor PCSK9 alirokumab sa ukázala ako vhodná alternatía perorálnej hypolipidemickej liečby u vysokorizikových pacientov. Viaceré štúdie dokumentovali jeho vynikajúcu účinnosť a tolerabilitu.

V doteraz najväčšej randomizovanej kontrolovanej intervenčnej štúdii u pacientov s HoFH (homozygotná forma familiárnej hypercholesterolémie), ODYSSEY HoFH trial viedla liečba alirokumabom k významnému zníženiu LDL-C v 12. týždni. Navyše alirokumab významne znížil ďalšie aterogénne lipidy a lipoproteíny (ApoB, celkový cholesterol, non-HDL-C a Lpa). Alirokumab bol vo všeobecnosti dobre tolerovaný bez významných rozdielov oproti placebu. Výsledky bezpečnosti boli v súlade s predchádzajúcimi štúdiami alirokumabu v populáciách heterozygotnej familiárnej hypercholesterolémie a nefamiliárnej hypercholesterolémie.

V randomizovanej štúdii ODYSSEY ALTERNATIVE bola celková miera výskytu závažných nežiaducich účinkov liečby vo všeobecnosti podobná medzi liečebnými ramenami (alirokumab vs. ezetimib vs. atorvastatín 20 mg).  Prerušenie liečby v dôsledku nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou malo v ramene s alirokumabom nižšiu tendenciu. Výskyt nežiaducich účinkov súvisiacich s kostrovým svalstvom bol významne nižší pri alirokumabe v porovnaní s atorvastatínom. Podobný trend sa pozoroval aj pri porovnaní alirokumabu vs. ezetimibu, ale nedosiahol štatistickú významnosť.

Podobné výsledky sme zaznamenali aj u nášho pacienta, kde výskyt nežiaducich účinkov viedol k non-adherencii k liečbe, čo malo za následok destabilizáciu kontroly lipidogramu a zníženie kvality života pacienta. Výmena atorvastatínu za rosuvastatín a jeho kombinácia s ezetimibom viedla k uspokojivej kontrole cholesterolov, ale pre opätovný výskyt nežiaducich účinkov (myalgie, progresia hepatálnych enzýmov) sme indikovali liečbu alirokumabom. Moderná liečba už po úvodných 12 týždňoch potvrdila svoju výbornú účinnosť a v súlade s výsledkami randomizovaných štúdií aj lepšiu bezpečnosť v porovnaní s liečbou atorvastatínom alebo fixnou kombináciou rosuvastatín + ezetimib.

Záver

Na záver môžeme skonštatovať veľkú spokojnosť s liečbou alirokumabom, a to na strane pacienta aj lekára. Uvedená kazuistika demonštruje, že aj pacienti s intoleranciou statínov môžu dostať vďaka modernej hypolipidemickej liečbe šancu na dosiahnutie cieľových hodnôt LDL-C, a tým zníženie rizika ďalších kardiovaskulárnych príhod.

Literatúra

1. Natalie C. Ward, Gerald F. Watts, Robert H. Eckel: Statin Toxicity: Mechanistic Insights and Clinical Implications, Circulatiolation Research, Volume 124, Number 2, dostupné z DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.118.312782
2. Blom, D, Harada-Shiba, M, Rubba, P. et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Adults With Homozygous Familial Hypercholesterolemia: The ODYSSEY HoFH Trial. JACC. 2020 Jul, 76 (2) 131–142. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.05.027
3. Patrick M. Moriarty MD, Paul D. Thompson MD, Christopher P. Cannon MD, et al., Efficacy and safety of alirocumab vs ezetimibe in statin-intolerant patients, with a statin rechallenge arm: The ODYSSEY ALTERNATIVE randomized trial, dostupné z DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacl.2015.08.006
4. m-edu.sk: Nové Poznatky o prínose znižovania LDL-cholesterolu

Kazuistika je prípadom z reálnej klinickej praxe. Odpoveď na liečbu sa môže u konkrétneho pacienta odlišovať.