Alirokumab u pacienta po prekonaní recidivujúceho infarktu myokardu riešeného kardiochirurgickou aj intervenčnou revaskularizáciou

MUDr. Peter Krajči
Stredoslovenský ústav srdcových a cievnych chorôb a. s., Banská Bystrica

Abstrakt

Kazuistika popisuje prípad 65-ročného pacienta so závažnou dyslipidémiou, vysokým kardiovaskulárnym rizikom, koronárnou chorobou srdca, po prekonaní infarktu myokardu spodnej steny, koronarografiou verifikovaným závažným viaccievnym postihnutím riešeným chirurgickou revaskularizáciou (CABG), následnou recidívou NSTEMI po 8 rokoch pri uzávere žilového štepu na pravú koronárnu artériu (PKA) ošetreným perkutánnou intervenciou (PKI) natívnej PKA. Pre znestabilnenie angíny pectoris bol po 4 rokoch opakovane koronarografovaný s nálezom dobre priechodnej PKA a zaniknutých venóznych graftov (VG) na PKA a Ramus Intermedius (RIM). Pacient v hypolipidemickej liečbe užíva dlhodobo statíny aj ezetimib, avšak táto kombinovaná terapia bola nedostatočná. Po pridaní monoklonálnej protilátky PCSK9 inhibítora bol dokumentovaný priaznivý efekt s dosiahnutím poklesu hodnôt o viac ako 75 % lipidového profilu bez ďalších kardiovaskulárnych komplikácií.

Kľúčové slová
alirokumab, koronárna choroba srdca, LDL-cholesterol, PCSK9 inhibítor, STEMI, NSTEMI, angína pectoris, kardiovaskulárne riziko, statín, ezetimib, CABG

Úvod

Hypercholesterolémia je závažným rizikovým faktorom kardiovaskulárnych (KV) ochorení. Je len málo takých patofyziologických stavov, u ktorých disponujeme takou širokou medicínou založenou na dôkazoch. Experimentálne aj epidemiologické štúdie jednoznačne poukazujú na LDL-cholesterol (LDL-C) ako na kľúčový rizikový faktor vývoja aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia (ASKVO)¹.

Infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu (STEMI) je akútnym prejavom ischemickej choroby srdca. Títo pacienti majú často multivaskulárne ochorenie s vysokým rizikom morbidity a mortality. Rutinné, včasné začatie liečby vysokými dávkami statínu u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom (AKS) bez ohľadu na hladinu LDL-C je celosvetovo bežným štandardom v súlade s najnovšími odporúčaniami pre manažment liečby dyslipidémie. Údaje z randomizovaných klinických štúdií, ako aj metaanalýzy ukazujú, že včasné vysoko intenzívne užívanie statínov je spojené s rýchlym, trvalým znížením kardiovaskulárnych klinických príhod a čím väčšie je zníženie LDL-cholesterolu, tým nižšie je riziko KV príhod bez zjavnej dolnej hranice, za ktorou už nie je prínos pozorovaný^{3, 4}.

Odporúčania Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) a Európskej spoločnosti pre aterosklerózu (EAS) z roku 2019 pre manažment dyslipidémií a usmernenia ESC 2021 pre prevenciu kardiovaskulárnych ochorení v klinickej praxi odporúčajú nasledujúce ciele LDL-cholesterolu^{2, 3}:

• ≥ 50 % redukciu LDL-C a < 1,4 mmol/l u pacientov s AKS

• < 1,0 mmol/l u pacientov s rekurentnými KV príhodami

Pridanie intenzívnejšej terapie na zníženie LDL-C s inhibítormi proproteín konvertázy subtilizín/kexín typu 9 (PCSK9i) preukázalo klinický prínos u pacientov s predchádzajúcim akútnym koronárnym syndrómom alebo aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením (ASKVO), ktorí majú trvalo vysoké hladiny LDL-cholesterolu napriek vysokointenzívnej liečbe statínmi, pričom inhibítory PCSK9 sa začali aplikovať po mesiacoch až rokoch od prejavenia sa AKS⁴. Inhibítory PCSK9 znižujú LDL-C tým, že sa naviažu na PCSK9 receptor a zvýšia tým počet neobsadených LDL-receptorov na povrchu hepatocytov, čím urýchľujú vychytávanie voľných častíc LDL-C. Alirokumab aj evolokumab sa podávajú podkožne buď  raz za 2 týždne, alebo raz za 4 týždne. Alirokumab sa môže podávať v dávkach 75 mg, 150 mg, resp. 300 mg, pričom dochádza ku poklesu LDL-C o 45 %, resp. o 58 %. Evolokumab sa môže podávať v dávkach 140 mg, resp. 420 mg s poklesom LDL-C rovnako o 58 %^{5, 6}.

Odporúčania ESC pre prevenciu KVO z roku 2021 obsahujú ako jednu zo svojich dôležitých súčastí manažment dyslipidémií. Nedošlo k zmene nazerania na upravené kategórie KV rizika ani na cieľové hodnoty pre LDL-C, ale istú rozporuplnosť predstavuje tzv. „stepwise approach“ alebo postupná intenzifikácia liečby pri snahách dosiahnuť cieľové hladiny pre LDL-C. Je to preto, lebo už odporúčania z roku 2019 hovoria nielen „čím nižšie, tým lepšie”, ale čím skôr dosiahneme cieľové hodnoty LDL-C, tým lepšie a čím dlhšie je pacient na plnej hypolipidemickej liečbe, tým lepšie (keďže terapia hypolipidemikami je doživotným problémom). Preto sa dnes ako rozumnejší javí prístup, ktorý vopred identifikuje, o koľko je potrebné znížiť LDL-C (napr. vo veľmi vysokom alebo vysokom riziku je to minimálne o 50 % a často aj viac). V našich podmienkach tento postup preferujeme aj z pohľadu dostupnosti častejších návštev u špecialistov, ktorí môžu liečbu preskribovať, resp. ju modifikovať^1,6.

Akú sekvenciu hypolipidemík zvoliť, ak statíny nepostačujú, alebo nie sú sčasti alebo vôbec tolerované, navrhol Konsenzus expertov ACC (American College of Cardiology) z roku 2022. Ide o odporúčania k sekundárnej prevencii pre dospelých s ASKVO na maximálne tolerovaných dávkach statínu, ktoré uvádza tab. 1⁷.

Tab. 1: Odporúčania k sekundárnej prevencii pre dospelých s ASKVO na maximálne tolerovaných dávkach statínu

Kazuistika

65-ročný pacient s koronárnou chorobou srdca, ponámahovou angínou pectoris, závažným viaccievnym koronárnym postihnutím, po kardiochirurgickej revaskularizácii (CABG: VG na PKA, VG na RM, VG na RIM, LIMA na RIA v 10/2007), opakovane koronarografovaný v 12/2015 s klinickým obrazom NSTEMI spodnej steny s nálezom difúznych kalcifikovaných ciev s početnými významnými léziami natívnych artérií. Diagnostikovaný bol chronicky uzavretý venózny štep na PKA, preto bola realizovaná úspešná PKI natívnej PKA, ostatné grafty sa zobrazili ako plne funkčné. V roku 2019 bolo realizované rekoronarografické vyšetrenie pre znovuobjavenie sa pokojovej angíny pectoris. Verifikovaný bol zaniknutý štep na PKA a RIM. Pacient je dlhodobo sledovaný pre aneuryzmatické rozšírenie ascendentnej aorty, artériovú hypertenziu, vredovú chorobu gastroduodena, astmu bronchiale, laboratórnu hepatopatiu. Dyslipidémia je na intenzívnej hypolipidemickej liečbe.

Na obr. 1 – 7 sú ilustračne znázornené postihnuté vencovité tepny a žilové štepy v priebehu rokov 2007 a 2015.

Obr. 1 – 2: Ľavá koronárna artéria (LKA) pred CABG v roku 2007*

Obr. 3: PKA pred CABG v roku 2007*

Obr. 4 – 5: PKA pred a po PKI v roku 2015*

Obr. 6 – 7: Artériový štep (LIMA) na RIA a venózny štep na RIM v roku 2015*

Priebeh hypolipidemickej liečby

Pacient s artériovou hypertenziou, koronárnou chorobou srdca, po prekonanom infarkte myokardu spodnej steny s poinfarktovou angínou pectoris a viaccievnym koronárnym postihnutím bol v októbri 2007 indikovaný na skorú kardiochirurgickú revaskularizáciu myokardu. Následne bol sledovaný za účelom manažmentu závažnej dyslipidémie pri užívaní atorvastatínu 20 mg/deň s neuspokojivými hodnotami cholesterolového spektra. Liečený bol statínmi pre hypercholesterolémiu od veku 47 rokov, časom bola dávka zvýšená na 80 mg/deň pre nízku efektivitu. Pre bolesti svalov dolných končatín musela byť zredukovaná na 40 mg denne, avšak rýchlo došlo k vzostupu hladín lipidospektra. Od novembra 2023 bol pridaný ezetimib 10 mg/deň s minimálnym znížením hodnôt sérových lipidov (sprievodná medikácia: perindopril, kyselina acetylsalicylová, metoprolol, glycerol trinitrát, atorvastatín 40 mg). Pacient dodržiaval diétne opatrenia, BMI 27,7 m² – mierna nadváha. Absolvoval opakovanú edukáciu o stravovaní s obmedzením príjmu potravín so zvýšeným obsahom cholesterolu. Pre nedostatočné zníženie hodnôt lipidov na liečbe atorvastatínom 40 mg/deň s ezetimibom 10 mg/deň bol v máji 2024 do liečby pridaný alirokumab v úvodnej dávke 300  mg à 28 dní. Boli splnené indikačné kritériá pre PCSK9 inhibítor pri LDL-cholesterole 5,19 mmol/l. Pacient bol schopný po prvotnej edukácii demo-kitom si alirokumab aplikovať samostatne v domácom prostredí – jednorazové autoinjekčné pero sa obsluhuje jednoducho a zároveň bezpečne. Pravidelne bol sledovaný jeho zdravotný stav a laboratórne monitorovaný efekt liečby. Prvá dávka bola aplikovaná v júni 2024 a následne v 4-týždňových intervaloch až po súčasnosť. Počas terapie boli realizované opakované kontroly s odbermi lipidov každých šesť mesiacov a získané parametre sme vyhodnotili.

Výsledky

Už po aplikácii 3 dávok alirokumabu sme zaznamenali výrazné zlepšenie parametrov sérových lipidov – v auguste 2024 LDL-C 2,11 mmol/l, pričom po vyše ročnej liečbe boli takmer dosiahnuté cieľové hodnoty LDL-C. Pozorovaný bol mierny vzostup HDL-cholesterolu (HDL-C), čo hodnotíme veľmi pozitívne. V priebehu intenzívnej terapie alirokumabom došlo k postupnému zníženiu hladiny LDL-C až na 1,76 mmol/l (08/2025), čo predstavuje oproti východiskovým hodnotám z roku 2007 až 78-percentný pokles (10/2007, LDL-C 8,5 mmol/l). Pacient liečbu dobre znáša s výborným efektom a bezchybnou compliance. Dynamiku vývoja hladín celkového cholesterolu a LDL-C ukazuje graf č. 1.

Graf č. 1: Lipidogram počas liečby alirokumabom 300 mg s. c. à 28 dní

Diskusia

Pacient toleroval kombinované užívanie statínu (40 mg/deň) spolu s ezetimibom (10 mg/ deň), avšak efekt na dosiahnutie cieľových hladín lipidov bol nedostačujúci. Pri splnení indikačného obmedzenia pre liečbu PCSK9 inhibítorom sme sa rozhodli vyskúšať injekčnú liečbu alirokumabom v úvodnej dávke 300 mg aplikovanej každé 4 týždne, pričom sme pozorovali výrazný a dlhodobý pokles hodnôt lipidov o vyše 75 %. Toto zlepšenie lipidogramu oproti východiskovým hodnotám hodnotíme ako veľmi priaznivé a signifikantne významné z hľadiska závažnosti progresie kardiovaskulárneho ochorenia.

Zhrnutie

Pri rozhodovaní, ktoré hypolipidemiká vybrať pre konkrétneho pacienta, zohráva najdôležitejšiu úlohu medicína založená na dôkazoch. Statíny sú stále základným pilierom liečby dyslipidémií spoločne s úpravou životného štýlu. Preferujeme dôkazy z dobre dizajnovaných a dokumentovaných randomizovaných klinických štúdií, ktoré sledujú pokles výskytu KV príhod vrátane poklesu KV mortality a celkovej mortality. Tieto pozitívne výsledky má alirokumab dokázané v štúdii Odyssey Outcomes. Pacienti so závažným generalizovaným aterosklerotickým ochorením, ktorí nedosahujú cieľové hodnoty sérových lipidov na terapii statínom, alebo tí, ktorí liečbu netolerujú, sú kandidáti vhodní na terapiu alirokumabom. Podľa aktuálnych lipidových odporúčaní Európskej kardiologickej spoločnosti z roku 2019 by takíto pacienti mali dosahovať pokles hodnoty LDL-C o vyše 50 %, a to sa nám v popisovanej kazuistike vďaka modernej biologickej liečbe PCSK9 inhibítorom podarilo dosiahnuť. Nezaznamenali sme žiadne nežiaduce účinky pri aplikovaní injekcií. Dlhodobý pokles LDL-C u nášho pacienta podstatne znižuje jeho kardiovaskulárne riziko, čo do značnej miery zlepšuje kvalitu aj dĺžku života.

Záver

Kazuistika pacienta dokazuje efektivitu a dlhodobú bezpečnosť liečby alirokumabom pri súčasnom užívaní statínu v maximálne tolerovanej dávke spolu s ezetimibom. Zároveň poukazuje na unikátnu terapeutickú možnosť dosiahnutia žiadaných cieľových hodnôt, ktoré nebolo možné dosiahnuť predchádzajúcimi medikamentóznymi kombináciami. Tolerancia liečby alirokumabom je výborná, liečba je plne hradená zdravotnou poisťovňou. Manažment pacientov s viacerými kardiovaskulárnymi ochoreniami si vyžaduje integrovaný multiodborový prístup. Samozrejmá je vzájomná spolupráca medzi všetkými zainteresovanými ošetrujúcimi lekármi a samotným pacientom. Včasná diagnostika a správny manažment liečby môže spomaliť, resp. predísť vzniku závažných komplikácií, ktoré so sebou kardiovaskulárne ochorenia jednoznačne prinášajú.

Literatúra

1. PELLA, D. Význam nestatínových liekov pre znižovanie LDL-cholesterolu v manažmente veľmi vysokého a vysokého aterosklerotického kardiovaskulárneho rizika. eAtheroRev. 2023, 8(2), s. 77–83.
2. LAWTON, J. S., TAMIS-HOLLAND, J. E., BANGALORE, S., et al. 2021 ACC/AHA/SCAI Guideline for Coronary Artery Revascularization: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2022, 145(3), s. e4–e17. DOI: 10.1161/CIR.0000000000001039.
3. MACH, F., BAIGENT, C., CATAPANO, A. L., et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal. 2020, 41(1), s. 111–188. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz455.
4. BAIGENT, C., BLACKWELL, L., EMBERSON, J., et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL-cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. The Lancet. 2010, 376(9753), s. 1670–1681. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61350-5.
5. M-EDU.SK. Význam nestatínových liekov pre znižovanie LDL-cholesterolu v manažmente veľmi vysokého a vysokého aterosklerotického kardiovaskulárneho rizika [online]. m-edu, s. r. o. Dostupné na: https://m-edu.sk/vyznam-nestatinovych-liekov-pre-znizovanie-ldl-cholesterolu-v-manazmente-velmi-vysokeho-a-vysokeho-aterosklerotickeho-kardiovaskularneho-rizika-2/.
6. M-EDU.SK. Čím nižšie ApoB, tým lepšie: Alirokumab môže znižovať kardiovaskulárne riziko aj za hranice dané znížením hodnôt LDL-cholesterolu [online]. m-edu, s. r. o., 2025. Dostupné na: https://m-edu.sk/odborna-verejnost/vzdelavanie/odborne-clanky/cim-nizsie-apob-tym-lepsie-alirokumab-moze-znizovat-kardiovaskularne-riziko-aj-za-hranice-dane-znizenim-hodnot-ldl-cholesterolu/.
7. LLOYD-JONES, D. M., MORRIS, P. B., BALLANTYNE, C. M., et al. 2022 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Nonstatin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. Journal of the American College of Cardiology. 2022, 80(14), s. 1366–1418. DOI: 10.1016/j.jacc.2022.07.006.

*Obrázky koronarografického vyšetrenia uverejnené so súhlasom Kardiologickej ambulancie SÚSCCH a. s., Banská Bystrica.

Kazuistika je prípadom z reálnej klinickej praxe. Odpoveď na liečbu sa môže u konkrétneho pacienta odlišovať.